春秋時期楚國筑養(yǎng)城（陽城），是建城之始。
秦初境內(nèi)北部設(shè)新陽縣，在尹城子建新陽城。
南北朝沙潁河南岸筑云城。
后因境內(nèi)有一溝，為潁州與陳州的分界溝，俗稱界溝集。
明末因界溝為潁州邊界上的首集，始名為界首集。
1947年10月，建立界首市民主政府。
1953年，撤市設(shè)縣，更名為界首縣。
1958年11月，與太和縣合并為首太縣，政府駐地界首鎮(zhèn)。
1959年4月，與太和縣分置。
1989年9月，經(jīng)國務(wù)院批準(zhǔn)撤縣恢復(fù)市建制，復(fù)名為界首市。
1996年，直轄于安徽省政府，由阜陽市代管。