夏時屬豫州，西周時為胡子國，戰國時為楚地。
秦置汝陰縣，屬陳郡。
漢屬汝南郡。
三國時屬汝陰郡。
北魏武泰元年(528)屬潁州。
南梁以后境內（原阜陽縣）置胡城、潁陽、清丘等縣，后改置潁州郡。
唐武德四年（621），更名為信州，武德六年復名為潁州。
宋政和六年（1116）屬順昌府，金改屬潁州。
至元二年（1265）省汝陰縣入潁州，屬汝寧府。
明屬鳳陽府。
雍正十三年（1735）升潁州為潁州府，增設阜陽縣。
1935年析阜陽縣西境置臨泉縣。
1947年10月將阜陽縣和臨近幾縣交界處合劃為阜北、阜南、阜潁、泉陽、闞町縣，1948年8月成立阜陽市。
1949年，新劃縣、市撤銷，保留阜南縣，大部分并為阜陽縣。
1958年成立16個人民公社。
1961年改為16區，84公社，1鎮（城關鎮）。
1975年12月改阜城鎮為阜陽市（地轄）。
現潁州轄區屬原縣級阜陽縣和阜陽市管轄。
1992年阜陽縣和阜陽市合并設立新的縣級阜陽市。
1996年1月1日，阜陽地級市成立，將縣級阜陽市劃分為3個縣級區，設立潁州區，轄鼓樓、潁西、清河3個街道和王店、程集、西湖、九龍4個鎮及三十里鋪、馬寨兩個鄉。
1996年3月撤銷原潁西鎮，設立潁西街道。
撤銷潁南鎮，設立清河街道，10月又新設立文峰街道。
1998年5月從阜南劃出三合鎮歸潁州區管轄。
2000年2月，撤銷三十里鋪鄉，設立三十里鋪鎮。
2006年10月，阜南縣袁集鎮劃歸潁州區管轄。
2007年12月，設立京九路街道，由阜陽經開區托管，2020年收歸潁州區。