因原三十里鋪集距老阜陽城三十里而得名。
1948年置三十里鋪鄉，屬洄溜區；1956年7月撤并；1958年10月屬王店公社；1961年1月建立三十里鋪人民公社，屬王店區；1969年3月撤區并社，成立三十里鋪大公社；1979年10月建區劃社，屬王店區三十里鋪公社；1983年7月改稱三十里鋪鄉；1992年2月撤區并鄉，由洄溜、吳寨、三十里鋪、岔路口四個鄉合并成立三十里鋪大鄉，屬阜陽市；1996年1月阜陽撤地設市，為潁州區三十里鋪鄉；2000年2月撤銷三十里鋪鄉改為潁州區三十里鋪鎮。
2003年11月劃出卞寨、穆莊、十八里鋪3個村，歸阜陽市經濟技術開發區管轄。
2006年12月又劃出腰莊、岳寨、新街3個村歸阜陽市經濟技術開發區管轄。
2010年三十里鋪鎮轄龍王店、岔路口、唐寨、李門樓、大王新村、田園、左莊、陳郢、高樓、園嶺10個村，三十里鋪、洄溜2個居委會。
2015年12月三十里鋪鎮龍王店、岔路口2個村交由京九路街道托管，袁集鎮寧大整村，安徐村、四十鋪村部分自然莊交由三十里鋪托管。
鎮政府距潁州區政府11千米。
2018年末，全鎮轄三十里鋪、李門樓、大王、雙寨、左莊、陳郢、港口7個社區，洄溜1個居委會和高樓、寧大、小趙3個村。