酉陽之地，古為《禹貢》梁、荊二州接壤之域。
春秋為巴、楚兩國交界之地，秦屬黔中郡，西漢高帝五年（前202年），置酉陽縣，為武陵郡十三縣之一。
三國時，酉陽北部和東部分屬吳、蜀的武陵郡和涪陵郡。
兩晉時，改漢酉陽地置黚陽縣，轄湖南龍山、酉陽東部、貴州務川等地，西部屬涪陵郡漢葭縣地。
東晉南北朝時，改黚陽為大鄉，境域東南部屬大鄉縣，西北屬巴郡奉州地。
隋開皇九年（589年），廢酉陽縣；十九年，原黚陽縣的酉陽、貴州沿河等地置務川縣。
唐朝時，改為務州、思州。
五代十國時，為當地冉氏所據稱酉陽寨，并世襲其地。
北宋屬思州。
南宋紹興元年（1131年），將思州部分地與酉陽寨置酉陽羈縻州，其轄地為現酉陽西部、秀山、貴州沿河縣部分地區，此為冉土司統治之始。
元、明設酉陽州兼置酉陽宣慰司、宣撫司，先后隸屬四川南道宣慰司懷德府、四川布政使司和重慶衛，兼領平茶、石耶、邑梅、麻兔四長官司（現秀山轄地及貴州松桃縣部分地）。
清雍正十三年（1735年）“改土歸流”，廢酉陽宣撫司為酉陽縣，隸屬黔彭廳。
乾隆元年（1736年），廢黔彭廳，酉陽縣改為直隸州，同時將邑梅、石耶、平茶、地壩四司地，并割酉陽之晚森、南洞、九江、苗江、日旗、月旗等地置秀山縣，領秀山、黔江、彭水三縣，酉陽州改屬四川省。
民國二年（1913年）酉陽廢州為縣，隸屬川東道。
1930年，縣內設龔灘、龍潭、火石埡三縣佐。
民國二十四年（1935年），酉陽為四川省第八行政督察專員公署所在地，領酉陽、秀山、黔江、彭水、豐都、涪陵、石柱、南川、武隆9縣。
1949年11月后，置川東區酉陽行政專員公署，轄酉陽、秀山、黔江三縣。
1952年9月，撤銷酉陽專區，三縣劃歸涪陵專區。
1983年11月，酉陽縣改為酉陽土家族苗族自治縣，簡稱酉陽自治縣。
1988年5月18日成立四川省黔江地區，酉陽自治縣劃歸黔江地區轄。
1996年，重慶市受四川省委托代管，隸屬于重慶市黔江地區。
1997年3月14日，重慶直轄市成立，隸屬于重慶直轄市黔江地區。
1998年2月，隸屬于重慶市黔江開發區。
2000年7月，酉陽土家族苗族自治縣改隸重慶直轄市管轄。