清代，蛇口地域為新安縣典史管屬地，有灣下村、伶仃村。
民國時期，地域初屬寶安縣第一區灣下鄉，后屬第一區南廈鄉，再屬第一區南頭鎮。
中華人民共和國成立前，屬第一區南屏鄉。
1949年10月，中華人民共和國成立時，屬寶安縣蓮城十約南屏人民聯鄉，后改為南頭聯鄉。
1950年4月18日，內伶仃島解放。
1951年，屬新民鄉。
1953年1月，寶安縣以西海、東海、南頭、鹽田為試點開展漁民民主改革運動，籌建漁民鄉政權。
同年7月，成立蛇口鄉（漁民鄉），管轄蛇口村（圩鎮）內伶仃島、大鏟島。
是年，蛇口地域屬第五區蛇口鄉、新民鄉。
1956年10月，地域屬南頭區蛇口鄉南山鄉。
1958年7月，為加強漁業生產，蛇口鄉改為蛇口鎮。
是年9月，實行“政社合一”的人民公社體制，地域屬超英公社蛇口生產管理區。
1959年4月，西海（蛇口水產）公社成立，駐地南頭大板橋，與縣水產部合署辦公。
1961年7月，西海（蛇口水產）公社改稱蛇口公社，公社駐地蛇口圩鎮。
蛇口地域屬南頭區蛇口公社、南頭公社。
1963年1月，寶安縣調整行政區劃。
1970年，調整公社管轄范圍，南頭公社灣下大章隊劃歸蛇口公社管轄，蛇口公社大新大隊、北頭大劃歸南頭公社管轄，西鄉大隊劃歸西鄉公社管轄。
1977年5月，灣下大隊析出南水大隊。
1979年1月，蛇口公社隸深圳市南頭區。
是年初，蛇口公社劃出陸地面積2.14平方千米興建招商局蛇口工業區。
1981年8月，蛇口公社改隸深圳市羅湖區。
1982年5月，蛇口公社改稱蛇口辦事處，蛇口辦事處自此建立。
1983年9月，蛇口辦事處隸深圳市南頭區。
1984年8月，蛇口辦事處改稱蛇口鎮，隸屬于深圳市蛇口區。
1990年9月，南山區成立，蛇口鎮處改稱蛇口街道，隸屬于深圳市南山區。