美溪林區，可追溯到唐朝，屬北海道黑水都督府，為黑水靺赫黑水部活動區。
遼、北宋時屬東京道鐵驪王府，為女真鄔畏于厥部活動區。
金、南宋時屬東京蒲與路屯河猛安。
元代屬遼陽行省水達達路桃溫萬戶府。
明代屬奴爾干都司屯河衛轄區。
清代屬興東道。
1928年國民政府廢道，當時在伊春河一帶擬設伊春廳，美溪林區正置伊春廳所轄之內，偽滿時隸屬三江省湯原縣。
抗日戰爭勝利后屬合江省湯原縣。
1947年隸屬于湯原縣管轄，名為集賢村。
1948年建立美溪村，隸屬于湯原縣第五區（南岔）管轄。
1952年劃歸伊春縣管轄。
1953年，設置美溪鎮，隸屬第一區。
1955年10月，撤銷美溪鎮設置美溪區，隸屬伊春縣。
1956年復設美溪鎮。
1957年設立伊春市美溪區。
1958年改為美溪人民公社。
1964年設立美溪區，隸屬伊春特區。
1967年隸屬伊春市。
1970年隸屬伊春地區。
1979年12月，隸屬伊春市。
2019年6月29日，撤銷伊春市美溪區。
2019年10月24日成立美溪鎮，隸屬伊美區。