西周初為陳國、項國。
春秋時期滅于楚國。
戰國時期為楚地。
秦置陳郡，治陳縣(今淮陽)。
秦二世元年(前209)，陳勝定都于此，國號“張楚”。
西漢改陳郡為淮陽國。
東漢復為陳國。
三國時屬豫州。
西晉并置南頓郡于今項城西。
南朝宋郡治項縣(今沈丘槐店)。
北齊置信州，治所自項縣移于陳。
北周改陳州。
隋置淮陽郡。
唐及五代置陳州，屬河南道。
宋宣和元年(1119)，置淮寧府，屬京西北路。
元仍置陳州，屬汴梁路。
明置陳州衛指揮，屬河南布政使司。
清雍正二年(1724)，改為直隸州；十二年（1734），升陳州府，府治淮寧縣。
1913年，廢府，縣屬豫東道。
1914年，改屬開封道。
1927年，屬豫東行政區。
1946年，設淮陽專區。
1948年，設周口市（縣級），屬淮陽專區。
1952年，降周口市（縣級）為鎮。
1953年，復置周口市，屬許昌專區。
1958年，又撤并入商水縣。
1965年，析許昌、商丘2專區部分縣始設周口專區。
1969年，改為周口地區。
1980年，設立縣級周口市。
2000年，撤銷周口地區和縣級周口市，設立地級周口市。