歷史悠久的干驛鎮，其地域范圍，自秦代推行郡縣制以來，一直屬竟陵（景陵、霄城）縣東鄉。
在唐代，地處漢水（北派）之濱的干灘逐漸形成較大的集市。
宋初，朝廷按鎮的建制，在此設置干灘鎮，簡稱干鎮，元代取消鎮的建制，仍稱東鄉。
明代屬景陵縣官城村，村址設在干灘（亦稱干鎮）。
成化十三年（1477）設干鎮巡檢司。
成化十七年（1481）建干灘驛（亦名干鎮驛，簡稱干驛）。
清沿明制，行政機構和區劃沒有大的調整，只是在雍正四年（1726）改景陵縣為天門縣，清末改村為鄉。
民國元年（1912）在此設天門縣干驛區。
民國十五年（1926）改為干驛分區。
民國十八年（1929）改為干驛自治區。
民國十九年（1930）春，中國共產黨領導建立了天門縣干驛區蘇維埃政府（下設干鎮驛市、中和、界牌、馬灣等鄉級蘇維埃政權）。
民國二十一年（1932）2月干驛區劃歸天門縣第三區。
民國三十二年（1943）春，日偽軍將干驛（河北鄉聯保處）等地劃歸漢川縣二河區日偽政權管轄。
而與此同時，中國共產黨領導的天漢縣抗日民主政府天沔行政委員會（縣級，民國三十三年（1944）2月改稱天門縣南辦事處），在干驛地區建立抗日政權第一聯鄉（區級）。
抗戰勝利的1946年5月，建立區級干驛鎮政府，新四軍五師“中原突圍”后，國民黨天門縣政府復辟，于民國三十五年（1946）7月設立干驛鄉（無區的建制）。
民國三十六年（1947）重設第三區。
民國三十七年（1948）4月28日，干驛解放，為游擊解放區。
6月，正式建立天漢縣愛國民主政府干驛區公所（旋改第四區，區機關駐陳馬家灘），轄干驛鎮公所等鄉級政權。
1949年7月，撤銷天漢縣，第四區回歸天門縣建制，改稱天門縣干驛區。
1950年10月，干驛區按序號改稱第三區。
1951年6月，區轄干驛鎮升格為縣轄鎮。
1952年7月，第三區改稱第四區，干驛鎮降格為區轄鎮。
1956年5月，撤區建干驛農業生產指導組。
1957年10月恢復干驛區。
1958年9月，撤區建政社合一的東方紅人民公社（1959年2月改名為干驛人民公社）。
1961年4月，劃分小公社，恢復干驛區。
1975年12月，撤區并社，分別建立干驛、馬灣兩個公社。
1979年1月，又合并為干驛公社。
1984年2月，撤銷公社體制，建立縣轄干驛鎮與馬灣區。
1987年8月，天門撤縣建市，10月，撤區并鄉，原馬灣區大湖、界牌、中和三鄉地域劃歸干驛鎮版圖，延續至今。