民國二十七年（1938）年屬孝感縣龍店鄉；1948年屬孝感縣博愛鄉，和民治鄉。
1949年4月孝感解放后為孝感縣龍宮廟區。
1951年改稱龍店區；1952年稱16區；1953年改稱龍店區；1958年改為龍店人民公社；1961年仍稱為龍店區；1966年龍店區改名為紅星區，屬東風縣。
1968年恢復龍店區，屬孝感縣。
1975年撤區并社時，稱龍店人民公社。
1984年為龍店區，屬孝感市（縣級）；1987年龍店區改為毛陳鎮，屬孝感市（縣級）。
1993年原縣級孝感市分為孝昌縣和孝南區，毛陳鎮屬孝南區。
1995年3月上級在其境內建南大經濟小區，將三軍村、新華村劃歸南大經濟小區管轄；2006年9月，將周樓、燎原、春云、董湖、魯鋪、龍宮、井崗、團林等八村劃撥湖北孝南經濟開發區管轄，另將五龍，董永，群生劃歸孝感市高新開發區托管，2018年毛陳鎮現管轄的19個村、9個社區合并調整為9個村、6個社區，2019年9月3日，毛陳等5個社區改置為村，屬孝南區，沿用至今。