區境為新生成之地，是由黃河攜帶大量泥沙沖積而成，成陸年代較晚。
清乾隆年間，此地屬武定府濱州。
清道光十年（1830）利津縣豐國鎮河瞿村村民遷至今六合鄉于家村北居住，為境內最早的居民；光緒年間分屬沾化縣忠信鄉和利津縣永和鄉。
民國期間，1931年以后屬沾化縣第六區、第七區和利津縣第四區。
1935年國民黨山東省政府遷魯西南的東平、梁山、平陰、陽谷等縣災民4200余人來四扣、六合一帶落戶墾荒，形成四區鄉；1939年1月，國民黨沾化縣黨部、沾化縣政府撤遷太平鎮（今河口區新戶鎮境內）；1940年10月，根據中共山東分局指示成立中共清河區委；1942年1月5日沾化縣在太平鎮召開第一次臨時人民代表會議，選舉產生縣行政委員會，隸屬清河區。
1944年1月，冀魯邊區與清河區合并，成立渤海行政區，境域屬渤海區四專區。
1949年境域西部地區改成義和區、太平區，屬沾化縣轄；1950年5月境域西部隨沾化縣歸屬，東部隨利津縣歸屬。
1956年3月，墾利縣并入利津縣。
河口境域南、東部屬利津縣羅鎮區轄；1958年9月，實行人民公社化，政社合一；同年11月，利津縣并入沾化縣，河口境域全部屬沾化轄轄；1960年7月，境內各公社劃歸墾利縣；1961年，沾化、利津分治，境內劉坨、義和、太平、郭局4個公社歸沾化縣。
1974年6月，沾化縣成立河口辦事處，郭東澄任主任。
1975年6月，墾利縣河口管理區成立，駐東方紅（孤島），1979年1月改稱孤島辦事處，1982年東營市成立，并設置河口區。