北宋設南陽鄉，屬單州魚臺縣，元代一度衰落為南陽村。
元至元十九年（1282）建京杭大運河南陽閘，因南陽村得名，明1278年，文天祥經南陽鎮作《發魚臺》，稱南陽鎮周圍為泗郊鎮甸，1282年開濟州河時，建南陽閘。
1293年南北大運河通航后，南陽成為運河岸邊的重要商埠，元至順二年(1331)在與古老的泗水重合的京杭大運河上重建南陽閘。
從此，南陽便有了名氣。
到了明代中期，南陽已成為古運河畔四名鎮(另有夏鎮、鎮江、揚州)之一，鎮名可見于嘉靖二十九年(1550)《重修正覺寺碑文》。
隆慶元年（1567）漕運新渠通航后，工商業日漸興盛，人口驟增，遂成重鎮。
清末鐵路和海運興起，內河水路運輸逐步蕭條，隨著南陽湖的形成，南陽鎮成為四面環水的島嶼，仍以南陽鎮稱之。
1953年8月，由魚臺縣劃歸微山縣，屬八區，1956年9月復設南陽鎮。
1958年成立南陽人民公社，1965年字名南陽區，1969年復名南陽人民公社，1984年改稱南陽鎮。