莘縣歷史悠久，早在新石器時期，境內已有氏族部落存在。
春秋時為衛國莘邑，戰國時地處齊之西界。
秦置陽平縣，屬東郡。
三國屬魏之冀陽平郡。
晉屬司州陽平郡。
后北齊改陽平縣為樂平縣。
北周置武陽郡，又析其地置莘亭縣。
隋開皇六年（586）復名陽平縣，屬武陽郡。
隋開皇十六年（596）設莘縣。
唐武德四年（621），置莘州，莘縣屬之。
另設莘亭縣，屬博州。
次年，廢莘亭縣，其地仍歸莘縣。
唐貞觀四年（630）廢莘州，復置莘縣，屬魏州。
宋時莘縣屬河北東路大名府。
元屬中書省東昌路。
明、清兩代屬山東布政司東昌府。
民國時期，1912年，屬山東省東臨道。
1928年，廢道稱山東省莘縣。
1936年，屬山東省第六督察專員公暑。
1939年，建立抗日民主政府，屬魯西行政委員會。
1941年，屬魯西行政區魯西北專區（同年11月稱第三專區）。
1943年，改屬冀南七專署。
1944年，莘縣全境解放，成立莘縣民主政府。
1948年，屬冀南一專署。
1949年，冀南第一專區撤銷，莘縣改屬平原省聊城專區。
1949年，屬平原省聊城專區。
1952年，平原省撤銷，屬山東省聊城專區。
1955年，屬山東省聊城地區。
1956年3月，觀朝縣撤銷，朝城、妹冢2個區劃歸莘縣，其余劃歸范縣。
1958年，莘縣建置撤銷，燕店、王奉2個公社劃歸冠縣，其他劃歸范縣。
1961年，莘縣建置恢復，原劃為冠縣、范縣轄區全部歸回莘縣。
1964年，范縣北部的古云、觀城、櫻桃園、古城、王莊集5個區劃歸莘縣。
此后至今，莘縣版圖未有變動。
1997年，聊城撤地設市，莘縣屬聊城市至今。
莘縣之名沿用至今。