漢為伊吾盧地，神爵三年(前59)隸西域都護府。
東漢永平十六年(73)置宜禾都尉。
三國時魏置宜禾伊吾都尉，后屬柔然、西突厥。
隋大業六年(610)設伊吾郡和柔遠鎮。
唐貞觀四年(630)置西伊州，領伊吾、納職、柔遠3縣，隸隴右道。
宋屬高昌回鶻。
元代為威武王納忽里的封地，隸甘肅行省。
明永樂四年(1406)設哈密衛。
明末屬東察合臺汗國。
清初屬準噶爾部。
清乾隆二十四年(1759)設哈密辦事大臣。
三十八年(1773)在今巴里坤置鎮西府，轄奇臺、宜禾2縣，隸鎮迪道。
咸豐三年(1853)裁府設鎮西直隸廳。
光緒十年(1884)設哈密直隸廳，與鎮西直隸廳同屬鎮迪道。
民國二年(1913)改哈密直隸廳為哈密縣，改鎮西直隸廳為鎮西縣，隸屬迪化道。
1934年析迪化行政區設哈密行政區，行政長公署設在哈密，轄哈密、鎮西2縣。
1943年改為哈密督察專區，轄哈密、伊吾、鎮西3縣。
1949年成立哈密專員公署，駐哈密，轄哈密、鎮西、伊吾3縣和七角井中心區。
1953年鎮西縣更名巴里坤縣，1954年撤銷七角井中心區。
1970年改為哈密地區，轄哈密縣、鄯善縣、巴里坤哈薩克自治縣和伊吾縣。
1977年哈密縣分設市、縣。
1983年哈密市縣合并建哈密市。
地區首府哈密市，在烏魯木齊東595千米。
轄1市、2縣，即哈密市、伊吾縣和巴里坤哈薩克自治縣。
2016年撤銷哈密地區成立地級哈密市，轄1區、2縣，即伊州區、巴里坤哈薩克自治縣、伊吾縣。