據傳在漢代筑堤擋海潮，堤西成湖，堤東泥沙淤積，遂成陸地。
隋開皇九年（589）置杭州；十一年移州治于柳浦西鳳凰山麓，依鳳凰山筑城。
后梁龍德三年（923）封錢镠為吳越國王，建都杭州，錢镠兩次擴展羅城范圍，今上城區境域皆是都城中心。
自北宋至清末，分屬錢塘縣和仁和縣。
民國初屬杭縣。
1927年始建杭州市，屬杭州市城區。
1930年始為市轄區，稱為城區。
1934年屬杭州市第一區、第二區。
1949年5月第一區更名為上城區，第二區更名為中城區。
8月改為區公所。
1950年撤銷區公所。
1952年，恢復上城區建制。
1960年4月改稱為上城人民公社。
1962年5月重新改為上城區。
1964年1月將下城區橫河街道劃歸上城區。
1968年9月成立上城區革委會，轄小營、涌金、湖濱、清波、清泰、城站、橫河7個街道。
1969年1月將南山街道劃歸上城區，共轄小營、涌金、湖濱、清波、清泰、城站、橫河、南山8個街道。
1980年7月重新成立上城區人民政府，下轄清波、涌金、湖濱、小營巷、清泰、橫河、城站7個街道。
1997年1月將江干區望江、南星、紫陽、閘口4個街道和四季青鎮的近江村、望江村、玉皇村3個村劃入，下轄11個街道。
1999年4月撤銷3個村，區劃調整后轄湖濱、小營、城站、清波、近江、望江、南星、紫陽、閘口9個街道，下設67個社區。
2003年7月全區調整為小營、湖濱、清波、紫陽、望江、南星6個街道，2021年3月，因杭州市部分行政區劃調整，設立新的上城區，以原上城區、江干區的行政區域（不含下沙街道、白楊街道）為新的上城區行政區域。